Обычное лекарство от диабета снимает воспаление в печени

lilac
Кредит: Unsplash/CC0 Public Domain

Диабетический препарат метформин, полученный из растения сирени, который использовался в медицине более тысячи лет, был прописан сотням миллионов людей во всем мире в качестве передового лечения диабета 2 типа. Тем не менее, ученые не до конца понимают, почему препарат настолько эффективен при контроле уровня глюкозы в крови.

Теперь исследователи из Института Солка показали важность определенных ферментов в организме для функции метформина. Кроме того, новая работа показала, что те же белки, регулируемые метформином, управляют аспектами воспаления у мышей, для которых препарат обычно не назначают. Помимо разъяснения того, как действует метформин, исследование, опубликованное в журнале Genes & Development 10 сентября 2020 года, имеет отношение к многим другим воспалительным заболеваниям.

«Эти данные позволяют нам подробно разобраться, что именно метформин делает на молекулярном уровне», — говорит Рубен Шоу, профессор лаборатории молекулярной и клеточной биологии Солка и старший автор новой статьи. «Это более детальное понимание препарата важно, потому что растет интерес к нацеливанию на эти пути не только для лечения диабета, но и иммунных заболеваний и рака».

В течение 20 лет исследователям известно, что метформин активирует главный переключатель метаболизма, белок под названием AMPK, который сохраняет энергию клеток в условиях низкого содержания питательных веществ и естественным образом активируется в организме после упражнений. Двенадцать лет назад Шоу обнаружил, что в здоровых клетках AMPK запускает каскадный эффект, регулируя два белка, называемых Raptor и TSC2, что приводит к блокированию центрального комплекса протеинов роста, называемого mTORC1 (мишень рапамицина 1 для млекопитающих). Эти данные помогли объяснить способность метформина подавлять рост опухолевых клеток — область исследований, которая начала вызывать интерес после того, как Шоу и другие в начале 2000-х годов соединили AMPK с истинным геном рака.

Но за прошедшие годы было обнаружено множество дополнительных белков и путей, которые регулирует метформин, что поставило под сомнение, какие из мишеней метформина являются наиболее важными для различных положительных последствий лечения метформином. Действительно, метформин в настоящее время проходит клинические испытания в Соединенных Штатах в качестве общего средства против старения, поскольку его эффекты хорошо известны миллионам пациентов, а его побочные эффекты минимальны. Но вопрос о том, важны ли AMPK или его мишени Raptor или TSC2 для различных эффектов метформина, остается неясным.

В новой работе на мышах Шоу и его коллеги генетически отключили основной белок AMPK от других белков, поэтому они не могли получать сигналы от AMPK, но могли нормально функционировать и получать входные данные от других белков. .

Когда этих мышей посадили на диету с высоким содержанием жиров, вызывающую диабет, а затем лечили метформином, препарат больше не оказывал такого же воздействия на клетки печени, как у животных с нормальным диабетом, что позволяет предположить, что связь между AMPK и mTORC1 имеет решающее значение. чтобы метформин работал.

Изучив гены, регулируемые в печени, исследователи обнаружили, что, когда AMPK не может взаимодействовать с Raptor или TSC2, действие метформина на сотни генов блокируется. Некоторые из этих генов связаны с метаболизмом липидов (жиров), что помогает объяснить некоторые полезные эффекты метформина. Но что удивительно, многие другие были связаны с воспалением. Генетические данные показали, что метформин обычно включает противовоспалительные пути, и для этого необходимы AMPK, TSC2 и Raptor.

«Мы не искали роли в воспалении, поэтому то, что он проявился так сильно, было удивительно», — говорит научный сотрудник Солка и первый автор Джанин Ван Ностранд.

У людей, страдающих ожирением и диабетом, часто наблюдается хроническое воспаление, которое в дальнейшем приводит к дополнительному увеличению веса и другим заболеваниям, включая болезни сердца и инсульт. Таким образом, выявление важной роли метформина и взаимосвязи между AMPK и mTORC1 в контроле как уровня глюкозы в крови, так и воспаления показывает, как метформин может лечить метаболические заболевания различными способами.

Метформин и упражнения дают аналогичные положительные результаты, и исследования ранее показали, что AMPK помогает опосредовать некоторые из положительных эффектов упражнений на организм, поэтому, помимо прочего, Шоу и Ван Ностранд заинтересованы в том, чтобы выяснить, участвуют ли Raptor и TSC2. во многих полезных эффектах физических упражнений.

«Если включение AMPK и отключение mTORC1 отвечает за некоторые системные преимущества упражнений, это означает, что мы могли бы лучше имитировать это с помощью новых терапевтических средств, предназначенных для имитации некоторых из этих эффектов», — говорит Шоу, который считает стул Уильяма Р. Броуди.

Тем временем новые данные предполагают, что исследователям следует изучить возможность использования метформина при воспалительных заболеваниях, особенно при воспалении печени. Результаты также указывают на то, что AMPK, Raptor и TSC2 в более широком смысле являются потенциальными мишенями при воспалительных состояниях, что указывает на необходимость более глубокого исследования метформина, а также новых агонистов AMPK и ингибиторов mTOR, говорят исследователи.

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *