Исследователи разработали новый метод лечения псориаза

Исследователи разрабатывают новый метод лечения псориаза
Кредит: Гарвардский университет

Псориаз, хроническое заболевание кожи, которое вызывает зуд, покраснение и шелушение, поражает более 8 миллионов американцев и 125 миллионов человек во всем мире. Препараты на основе малых молекул, такие как стероиды, могут проникать в кожу для лечения этого заболевания, но они могут вызывать раздражение и истончение кожи, а их эффективность со временем может снижаться. Были разработаны антитела, которые нацелены на специфические связанные с воспалением молекулы, связанные с псориазом, но поскольку они не могут быть доставлены через кожу, их вводят с помощью игл и шприцев, что ограничивает их прием и может иметь негативные системные побочные эффекты.

Команда исследователей из Гарвардского института биологического вдохновения и Школы инженерных и прикладных наук им. Джона А. Полсона (SEAS) обошла эти ограничения, используя комбинацию ионной жидкости (IL) для успешной доставки небольшой мешающей РНК ( Лечение на основе siRNA) непосредственно на коже на мышиной модели псориаза, значительно снижающее уровни воспалительных цитокинов и симптомов псориаза без системных побочных эффектов. Исследование опубликовано сегодня в Science Advances.

«По сравнению с другими технологиями, которые продемонстрировали доставку нуклеиновых кислот в кожу, наша платформа IL предлагает уникальные возможности с точки зрения перестраиваемости, превосходного профиля безопасности и экономичного масштабирования», — сказал первый автор Abhirup Mandal, Ph. Д., бывший докторский научный сотрудник Института Висса и SEAS, ныне старший научный сотрудник CAGE Bio. «Мы думаем, что эффективная местная доставка макромолекул революционизирует варианты лечения изнурительных дерматологических расстройств, таких как псориаз».

Запуск симуляции для прогнозирования реального успеха

Синтетические миРНК — это некодирующие молекулы двухцепочечной РНК, которые обычно используются в биологических исследованиях для «замалчивания» гена-мишени путем уничтожения транскриптов РНК гена. Эта способность также делает их очень привлекательными кандидатами для лечения заболеваний и расстройств без изменения ДНК в клетках пациента. Однако их использование в медицине затрудняется, потому что РНК представляют собой большие гидрофильные молекулы, и поэтому им трудно пересекать гидрофобные мембраны клеток.

Команда Института Wyss и SEAS решили эту проблему, используя недавно открытый класс материалов, называемых ионными жидкостями (IL), которые по существу представляют собой соли, жидкие при комнатной температуре. Основываясь на более ранних исследованиях, посвященных изучению взаимодействия IL с липидами, исследователи предположили, что IL могут стабилизировать миРНК и улучшить их проникновение через клеточные мембраны на основе липидов, обеспечивая локализованное молчание генов.

Команда сначала создала библиотеку различных IL, затем проверила их комбинации, чтобы увидеть, какие из них обладают физическими и химическими свойствами. Они обосновались на смеси двух веществ — CAGE (холин и гераниновая кислота) и CAPA (холин и фенилпропановая кислота), которые помогли связанным молекулам siRNA сохранить свою структурную целостность и привели к увеличению проникновения siRNA в кожу свиньи in vitro. Когда они наносили смесь CAGE + CAPA в виде густой жидкости для местного применения на кожу живых мышей, они не наблюдали воспаления или раздражения, что указывает на то, что она не токсична.

Поскольку IL являются довольно новым материалом, предсказать их взаимодействие с грузами, которые они должны доставить, сложно. Исследователи сотрудничали с соавтором Чарльзом Рейли, доктором философии, старшим научным сотрудником на платформе Bioinspired Therapeutics & Diagnostics в Институте Wyss, для моделирования молекулярной динамики с целью моделирования и понимания того, как решение CAGE + CAPA будет взаимодействовать с siRNA. и клеточные мембраны на молекулярном уровне. Наблюдения от этих моделей предсказали, что этот комплекс IL-siRNA обладает превосходной стабильностью благодаря сильным химическим взаимодействиям его компонентов с парами оснований РНК. Модель также предположила, что это привело к более высокому проникновению через клеточные мембраны, потому что ионы в IL могли собираться близко друг к другу, образуя агрегаты, которые увеличивали способность комплекса разрушать мембрану и позволять проникновение siRNA.

Снятие барьеров

Вооружившись эффективным средством доставки, команда затем соединила его со специальной миРНК, предназначенной для того, чтобы заставить замолчать ген под названием NFKBIZ, который вовлечен в активацию ряда воспалительных молекул, которые участвуют в псориазе. Они наносили смесь CAGE + CAPA вместе с миРНК на кожу мышей с псориазоподобным состоянием в течение четырех дней, затем сравнивали тех мышей с другими, которые получали CAGE + CAPA с контрольной миРНК, CAGE + CAPA отдельно или без лечение.

У мышей, которым вводили siРНК NFKBIZ, было снижение утолщения эпидермиса, обесцвечивания кожи и чрезмерного роста кератина по сравнению с другими экспериментальными группами, а также меньшее покраснение и шелушение. Они также продемонстрировали значительное снижение экспрессии NFKBIZ и других связанных с псориазом генных продуктов в их клетках кожи, впервые продемонстрировав, что комплексы IL-siRNA могут индуцировать терапевтический эффект как на молекулярном, так и на макроскопическом уровнях, заставляя молчать целевой ген в Vivo после тематического администрации.

«Актуальные кремы использовались для лечения кожных заболеваний в течение сотен лет, но кожа является очень эффективным барьером против большинства веществ, что ограничивает их эффективность. Способность преодолеть этот барьер для доставки терапевтических средств на основе нуклеиновых кислот непосредственно к клеткам кожи Это огромное достижение в поисках целенаправленной и эффективной терапии «, — сказал соответствующий автор Самир Митраготри, доктор философии, являющийся основным преподавателем в Институте Висса и профессором биоинженерии им. Гиллера и профессором биологической инженерии Хансйорга Висса в SEAS.

Эту платформу доставки на основе IL можно легко масштабировать и настраивать для взаимодействия с различными терапевтическими молекулами, включая ДНК и антитела. Это также может способствовать трансдермальной доставке лекарств для лечения других дерматологических заболеваний кожи, включая экзему, и повысить долгосрочную эффективность терапии путем нацеливания на гены, которые опосредуют пути множественных заболеваний.

Основываясь на обнадеживающих результатах этого исследования, лаборатория Митраготри начинает новое сотрудничество с исследователями в различных учреждениях, уделяя особое внимание пониманию местных и системных механизмов, связанных с аутоиммунными и воспалительными заболеваниями кожи.

«Многие из инноваций, которые биологи использовали в исследованиях в течение многих лет, имеют значительный клинический потенциал, но большинство не достигли этого из-за фундаментальных ограничивающих факторов, таких как, в данном случае, барьер, создаваемый кожей. Решение этой проблемы с доставкой лекарств дает большие перспективы для создания нового класса эффективных методов лечения, которые давно назрели «, — сказал директор-основатель Института Висс и соавтор статьи Дональд Ингбер, доктор медицинских наук, который также является Джуда Фолкман, профессор сосудистой биологии в Гарвардской медицинской школе и Бостонской детской больнице, и профессор биоинженерии в SEAS.

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *