Раскрытие того, как области «темной материи» генома влияют на воспалительные заболевания

Обнаружение того, как области
                Воспаление кишечника у мышей, у которых отсутствует гомолог дистального энхансера, обнаруженного в локусе риска заболевания хромосомы 11q13.5 человека. Предоставлено: Институт Бабрахама.

Исследование, проведенное исследователями из Института Бабрахама в сотрудничестве с Институтом Уэллкома Сэнгера, выявило, как вариации в не-белковой кодирующей области «темной материи» генома могут сделать пациентов восприимчивыми к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как воспалительные. заболевание кишечника. Исследование на мышах и клетках человека выявило ключевое генетическое переключение, которое помогает иммунным реакциям оставаться под контролем. Опубликованное сегодня в ведущем научном журнале Nature исследование, в котором участвует сотрудничество с исследовательскими учреждениями в Великобритании и во всем мире, определяет новую потенциальную терапевтическую мишень для лечения воспалительных заболеваний.
                                                                                       

За последние двадцать лет генетическая основа восприимчивости к сложным аутоиммунным и аллергическим заболеваниям, таким как болезнь Крона, язвенный колит, диабет 1 типа и астма, была сужена до конкретной области 11 хромосомы. проводились крупномасштабные исследования ассоциации всего генома (GWAS), сравнение генома людей с заболеванием или без заболевания по всему геному для выявления областей вариации в коде ДНК. Это может выявить потенциальные генетические причины и выявить возможные мишени для лекарств.

Однако большинство генетических вариаций, ответственных за восприимчивость к сложным иммунным и аллергическим заболеваниям, сосредоточено в областях генома, которые не кодируют белки — «темная материя» генома. Это означает, что не всегда есть четкая цель гена для дальнейшего исследования и разработки методов лечения.

Недавние успехи в подходах, основанных на секвенировании, показали, что эти связанные с заболеванием генетические изменения сконцентрированы в областях ДНК, называемых энхансерами, которые действуют как переключатели для точной регуляции экспрессии генов. Дальнейшие технологические разработки позволили ученым отобразить физические взаимодействия между различными удаленными частями генома в 3-D, чтобы они могли соединять энхансеры в некодирующих областях с их целевым геном.

Чтобы получить представление о воспалительных заболеваниях, большая группа исследователей использовала эти методы для изучения загадочной, не кодирующей белок области генома, генетические вариации которой связаны с повышенным риском иммунного заболевания. Они идентифицировали энхансерный элемент, необходимый для «миротворцев» иммунной системы и медиаторов иммунного ответа, регуляторных Т-клеток (Tregs), чтобы сбалансировать иммунный ответ.

Ведущий исследователь и руководитель группы Института Бабрахама, доктор Рахул Ройчоудхури сказал: «Иммунной системе нужен способ предотвращения реакций на безвредные для себя и чужеродные вещества, и клетки Treg играют в этом жизненно важную роль. Они также играют важную роль в поддержание баланса в иммунной системе, чтобы наши иммунные реакции контролировались при инфекциях. Треги представляют лишь небольшой процент клеток, составляющих нашу полную иммунную систему, но они необходимы, без них мы умираем от чрезмерного воспаления. Несмотря на это важной роли, было мало доказательств того, что однозначно связывает генетические вариации, которые вызывают восприимчивость определенных людей к воспалительным заболеваниям, с изменениями в функции Treg. Оказывается, что небелковые кодирующие регионы предоставили нам возможность ответить на этот важный вопрос в поле. «

Эволюция протянула исследователям руку помощи. Исследователи воспользовались подходом, названным общей синтенией, при котором не только гены сохраняются между видами, но и целый участок генома. Подобно тому, как часть вашей книжной коллекции продублирована в доме вашего соседа, включая порядок их расположения на книжной полке.

Они использовали это геномное сходство, чтобы перевести то, что было известно об энхансере в геном человека, и найти соответствующую область у мышей. Затем они исследовали биологический эффект удаления энхансера с помощью мышиных моделей.

Исследователи обнаружили, что энхансерный элемент контролирует экспрессию гена в клетках Treg, который кодирует белок GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant). Они показали, что удаление этого энхансерного элемента вызывает потерю белка GARP в клетках Treg и неконтролируемый ответ на вызванное воспаление слизистой оболочки толстой кишки. Это продемонстрировало, что энхансер необходим для Treg-опосредованного подавления колита с ролью белка GARP в этом контроле иммунной системы.

Был аналогичный эффект в клетках Treg человека от здоровых доноров крови. Исследователи идентифицировали область энхансера, на активность которой влияли генетические изменения, особенно в клетках Treg. Энхансер непосредственно взаимодействовал с человеческой формой того же гена, и вариации генома, присутствующие в энхансерном элементе, были связаны со сниженной экспрессией GARP.

р. Gosia Trynka, старший автор статьи из Института Wellcome Sanger и Open Targets, сказала: «Генетическая изменчивость дает важные ключи к процессам заболевания, которые могут быть направлены на лекарства. В наших совместных усилиях мы объединили исследования человека и мыши, чтобы получить бесценное понимание сложных процессов, лежащих в основе иммунных заболеваний. Это определило GARP как многообещающую новую мишень для лекарств и приблизило нас к разработке более эффективных методов лечения для людей, страдающих такими заболеваниями, как астма или воспалительные заболевания кишечника. «

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *