Плесень повреждает защитный барьер легких, чтобы стимулировать будущие приступы астмы

Пресс-формы повреждают защитный барьер легкого для стимулирования будущих приступов астмы
                Модель того, как грибок Alp1 может повредить защитный барьер легкого и вызвать чрезмерную реакцию, которая становится астмой. Кредит: Брюс Кляйн

Исследователи из Университета Висконсин-Мэдисон определили новый способ, которым распространенные плесени Aspergillus могут вызывать астму, сначала атакуя защитный барьер ткани глубоко в легких.
                                                                                       

Как у мышей, так и у людей, особенно сильный ответ на это первоначальное повреждение был связан с развитием чрезмерной реакции на будущее воздействие плесени и сужением дыхательных путей, характерным для астмы.

Работа предоставляет новый путь исследований для понимания и потенциального предотвращения развития астмы, от которой страдают 25 миллионов американцев. Чувствительность плесени составляет от четверти до половины реакции на астму, поэтому предотвращение аллергических реакций организма на плесень может значительно снизить бремя болезни.

Профессор UW-Madison по педиатрии, медицине и медицинской микробиологии и иммунологии Брюс Кляйн и доктор наук Дарин Виснер опубликовали свои выводы 3 марта в журнале Cell Host and Microbe. Для завершения работы они сотрудничали с исследователями из Чикагского университета, Университета Миннесоты и Гарвардской медицинской школы.

«Аспергилл вездесущ, он повсюду, и мы вдыхаем споры с каждым вздохом», — говорит Кляйн. Команда намеревалась понять, как эти безвредные плесени вызывают у некоторых людей сильный, астматический ответ на их споры.

Пищеварительные ферменты плесени были естественной мишенью. Плесень выделяет эти ферменты, чтобы переваривать белки в окружающей среде, поскольку они питаются разлагающимся веществом. Один такой фермент, протеаза, называемая Alp1, является известным аллергеном легких и секретируется в больших количествах плесенью Aspergillus. Но как Alp1 вызывает астму, было загадкой в ​​течение многих лет.

Виснер исследовал, может ли Alp1 вызвать серию известных путей аллергического ответа в организме. Но он не смог найти никаких доказательств того, что Aspergillus Alp1 активировал эти аллергические реакции, которые часто основаны на уникальных признаках вредных микроорганизмов, таких как патогены.

«Идея о том, что эти вездесущие грибы, не являющиеся первичными патогенными микроорганизмами, могли создавать высокоспецифичные компоненты, просто не имела смысла», — говорит Виснер. «Поэтому было более разумно, чтобы эти протеазы, вдыхаемые в легкие, просто наносили ущерб. И первое, с чем они взаимодействуют, когда попадают в легкие как людей, так и мышей, — это эпителиальные клетки».

Итак, Виснер стал искать, какие из 10 типов эпителиальных клеток легких, которые составляют поверхность легких, наиболее сильно реагировали на повреждение Alp1. Он сосредоточился на тех, кто известен как клубные ячейки. Клубные клетки находятся в основном в бронхиолах, наименьших проходах дыхательных путей, где газы обмениваются с кровью. Клубные клетки известны тем, что они пытались вычистить загрязняющие вещества из легких, поэтому их роль в реагировании на экологические атаки, такие как плесень, имела смысл.

Как и все легочные клетки, клубные клетки плотно связываются со своими соседями, образуя барьер между легкими и остальной частью тела. Эти соединения сделаны из белков, которые Alp1 предназначен для атаки и переваривания. Виснер обнаружил, что воздействие на мышей Alp1 вызвало протекание легочного барьера, что свидетельствует о том, что Alp1 нарушил эти соединения клеток.

В поисках того, как тело ощущает этот поврежденный барьер, команда Кляйна обратилась к исследованию «Истоки астмы в детстве», проводимому учеными UW-Madison, которое в течение многих лет следило за сотнями детей, чтобы выявить генетические и экологические причины астмы. Они обнаружили, что мутация вблизи гена, известного как TRPV4, который увеличивает количество белка TRPV4, вырабатываемого организмом, была связана с чувствительной к плесени астмой у детей.

Мыши также делают TRPV4. Когда Виснер удалил ген в клетках мышиных клубов, они были гораздо менее чувствительны к Alp1. Когда он заставлял клубные клетки производить больше TRPV4, мыши были гиперчувствительны к ферменту плесени.

TRPV4 воспринимает физические изменения в клетке и запускает волну кальция, которая затем воспринимается другими клеточными компонентами. Кальций является распространенным клеточным сигналом, но в прошлом было мало доказательств того, что кальций играет роль в возникновении астмы.

Команда Кляйна теперь считает, что Alp1 атакует суставы между клетками легких, что толкает клетки. TRPV4 чувствует это движение и сигнализирует о помощи в восстановлении повреждения важного барьера легкого. У мышей или людей с дополнительным TRPV4 этот ответ достаточно силен, чтобы вызвать чрезмерную реакцию организма. Эта чрезмерная реакция заставляет легкие реагировать слишком сильно в следующий раз, когда они сталкиваются с Alp1. В результате воспаление ощущается как астма.

Это исследование является первым, в котором выявлен путь TRPV4-кальция в развитии астмы, который может дать новые полезные результаты для успокоения и предотвращения астматической реакции на плесень. Существуют лекарства, которые могут блокировать этот кальциевый путь, но нацеливание их на нужные клетки в нужное время, чтобы предотвратить чрезмерную реакцию легких на безвредные плесени, потребовало бы гораздо больше работы.

«Предыдущие испытания лекарств имели неутешительные результаты, но на самом деле это были кувалдные подходы, когда они просто вводили блокаторы кальциевых каналов, которые блокировали бы каждый кальциевый канал в дыхательных путях», — говорит Виснер. «Здесь мы предполагаем, что нацеливание этих лекарств на конкретную клетку может дать специфичность, необходимую для того, чтобы просто нацелиться на вредную реакцию, которая приводит к астме».

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *