Способствует заживлению слизистой оболочки с помощью инженерного пробиотика

Расширение возможностей заживления слизистой оболочки с помощью инженерного пробиотика
                Воспалительные поражения разрушают эпителиальные клетки, которые функционируют как барьер между внутренней частью кишечника (просвет) и остальной частью тела (слева). Эта потеря барьерной функции приводит к циклу обратной связи обострения воспаления, вызванного бактериями и другими частицами, пересекающими барьер. PATCH — это биологически активный материал, синтезируемый искусственными пробиотическими бактериями, который помогает поддерживать барьерную функцию кишечника даже при наличии воспалительных повреждений, тем самым помогая удерживать бактерии и другие частицы в просвете и ослабляя симптомы воспаления (справа). Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

Около 1,6 миллиона человек в одних только США в настоящее время имеют пожизненное и неизлечимое воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включая болезнь Крона и язвенный колит, и ежегодно в США диагностируется 70 000 новых случаев. Пациенты с ВЗК страдают от боли, сильного дискомфорта и многих других симптомов, вызванных постоянным рецидивом и ремиссией воспалительных поражений в слое клеток, которые выстилают просвет кишечника (слизистую оболочку). Точные причины IBD до сих пор плохо изучены, но ясно, что работает неправильно направленная иммунная система, и что определенные компоненты микробного сообщества в нашем кишечнике, известные как кишечный микробиом, и факторы окружающей среды способствуют его разрушительным силам.
                                                                                       

В то время как противовоспалительные препараты могут ослаблять острое воспаление, а антибиотики могут бороться с местными инфекциями, когда вспыхивают эпизоды ВЗК, их применение также обходится дорого. Противовоспалительные препараты могут иметь серьезные побочные эффекты, а антибиотики могут разрушать полезные части микробиома, от которого мы зависим для многих функций нашего организма. Важно отметить, что нет доступных методов лечения ран, которые могли бы применяться к воспаленным поражениям непосредственно из просвета кишечника, чтобы ускорить процесс заживления и минимизировать использование этих препаратов.

Теперь исследовательская группа из Гарвардского института биологической инженерии под руководством Нила Джоши, возглавляемая доктором философии Нилом Джоши, разработала подход, основанный на использовании живого материала, который использует штамм генно-инженерных бактерий кишечной палочки E. coli в качестве локально действующего пробиотика. , Инженерные бактерии производят сеть нановолокон, которые напрямую связываются со слизью, заполняя воспаленные участки, как пластырь, защищая их от кишечных микробов и факторов окружающей среды. Эта основанная на пробиотиках терапевтическая стратегия защищала мышей от эффектов колита, вызванного химическим агентом, и способствовала заживлению слизистой оболочки. Об их результатах сообщается в Nature Communications.

«Используя этот подход» живой терапии «, мы создали многовалентные биоматериалы, которые секретируются местными инженерными бактериями и прикрепляются ко многим слизистым белкам за один раз, прочно прилипая к вязкому и иным образом движущемуся слою слизи, который является сложная вещь, чтобы сделать, «сказал Джоши. «Подход» Пробиотик-ассоциированные терапевтические гибриды Curli «(PATCH), как мы его назвали, создает биосовместимое, мукоадгезивное покрытие, которое функционирует как стабильный, самовосстанавливающийся пластырь и обеспечивает биологические сигналы для заживления слизистой оболочки». В настоящее время Джоши является одним из основных преподавателей Института Вайсса и доцентом Гарвардской школы инженерных и прикладных наук им. Паулсона (SEAS), и вскоре будет назначен профессором в Северо-восточном университете в Бостоне.


            Расширение возможностей заживления слизистой оболочки с помощью инженерного пробиотика
                Эти изображения показывают гистологические срезы толстой кишки от мышей, используемых в качестве модели заболевания при колите. Колоны поврежденных мышей (посередине) теряют характерную столбчатую клеточную структуру здоровой кишки (слева). При лечении с помощью PATCH кишки мыши были способны поддерживать здоровую морфологию даже при наличии воспалительных повреждений. Предоставлено: Институт Висса при Гарвардском университете.

В предыдущей работе группа Джоши продемонстрировала, что самовосстанавливающиеся бактериальные гидрогели, прочно прикрепленные к поверхностям слизистой оболочки ex vivo, и при пероральном введении мышам выдерживали суровые значения рН и условия пищеварения желудка и тонкой кишки, не влияя на здоровье животных. Чтобы изготовить их, его команда запрограммировала лабораторный штамм E. coli для синтеза и секреции модифицированного белка CsgA, который как часть «curli» системы E. coli собирается в длинные нановолокна на внешней поверхности бактерий. «Чтобы обеспечить адгезию слизи, мы слили CsgA со слизисто-связывающим доменом различных факторов трилистника человека (TFFs), белков, которые естественным образом встречаются в слизистой оболочке кишечника и связываются с муцинами, основными белками слизи, присутствующими там. Секретируемые слитые белки образуют сетка для хранения воды с перестраиваемыми свойствами гидрогеля «, — сказала соавтор Анна Дурадж-Татте, доктор философии, научный сотрудник, работающий с Джоши. «Это оказалось простой и надежной стратегией для производства самообновляющихся, мукоадгезивных материалов с длительным временем пребывания в кишечнике мыши».

В своем новом исследовании команда дополнительно основывалась на этих выводах, внедряя механизм для производства одного из мукоадгезивных гидрогелей на основе TFF3 в штамм E. coli Nissle, который является нормальной кишечной бактерией, которая может процветать в толстой кишке и слепой кишке. срезы кишечного тракта, пораженные IBD, и в настоящее время продаются во многих коммерческих пробиотических составах. «Мы обнаружили, что новые инженерные бактерии Nissle при пероральном введении также заселяются и находятся в кишечном тракте, и что их курчавые волокна интегрированы со слоем кишечной слизи», — сказал первый автор Pichet Praveschotinunt, аспирант, которому обучается Джоши.

«Когда мы индуцировали колит в толстой кишке мышей пероральным введением химического декстрана сульфата натрия, у животных, которые получали PATCH-генерирующий штамм E. coli Nissle путем ежедневного ректального введения, начинающегося за три дня до химической обработки, значительно быстрее исцеление и снижение воспалительных реакций, в результате чего они теряют гораздо меньше веса и быстрее восстанавливаются по сравнению с контрольными животными «, — сказал Правошотинунт. «Их эпителиальная слизистая оболочка толстой кишки показала более нормальную морфологию и меньшее количество инфильтрирующих иммунных клеток».

Джоши и его команда считают, что их подход может быть разработан в качестве сопутствующей терапии к существующим противовоспалительным, иммуно-супрессивным и антибиотикотерапиям, чтобы помочь минимизировать воздействие лекарств на пациентов и потенциально обеспечить защиту от рецидивов ВЗК.

«Этот мощный и простой подход может потенциально повлиять на жизнь тысяч пациентов с ВЗК, для которых нет доступных лекарств от конкретной болезни. Это также является свидетельством креативности и видения» Живых клеточных устройств «Института Висса. инициатива, направленная на то, чтобы инженеры живых клеток выполняли ключевые терапевтические и диагностические задачи в нашем организме «, — сказал директор-основатель Института Висс Дональд Ингбер, доктор медицинских наук, который также является профессором по биологии сосудов Джуды Фолкман в HMS, программе биологии сосудов в Бостонская детская больница, профессор биоинженерии в SEAS.

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *