Препарат уменьшает утечку кишечника, связанную с язвенным колитом

Препарат уменьшает утечку кишечника, связанную с язвенным колитом
                Деклан Макколе (справа) и его аспирант Аника Сайок-Бесерра видят, что здесь осматривают колбу для культивирования эпителиальных клеток кишечника перед обработкой их тофацитинибом. Предоставлено: I. Pittalwala, UC Riverside.

Исследовательская группа под руководством ученых-медиков из Университета Калифорнии в Риверсайде обнаружила, что препарат, одобренный FDA для лечения ревматоидного артрита и язвенного колита, может восстанавливать дефекты проницаемости в эпителии кишечника.
                                                                                       

Язвенный колит, поражающий примерно 1 миллион американцев, представляет собой хроническое воспалительное заболевание толстой кишки, при котором слизистая оболочка толстой кишки становится воспаленной и протекающей. Поражая более 2 миллионов американцев, ревматоидный артрит является аутоиммунным заболеванием, при котором иммунная система организма поражает суставы.

Исследование впервые показало, что препарат тофацитиниб, также называемый Ксельянц, оказывает прямое воздействие на клетки, выстилающие кишечник, путем исправления дефектов, возникающих при воспалении. До настоящего времени эффекты тофацитиниба на функции эпителиальных клеток кишечника были в основном неизвестны.

«Наша работа улучшает наше понимание того, как этот препарат полезен для лечения язвенного колита», — говорит Деклан Маккол, профессор биомедицинских наук в Медицинской школе UCR и ведущий автор исследования, которое публикуется в журнале <я> воспалительные заболевания кишечника. «Теперь мы лучше понимаем, где в кишечнике действует препарат и как».

Маккол объяснил, что повышенная проницаемость кишечника — или утечка — является признаком язвенного колита и играет решающую роль в развитии воспаления. Его команда проверила тофацитиниб на линиях эпителиальных клеток кишечника человека, а также на органоидах или колоноидах, которые были получены из первичных стволовых клеток толстой кишки человека, выделенных от людей — главным образом пациентов, подвергающихся плановой колоноскопии для скрининга рака толстой кишки, — и обнаружили, что тофацитиниб устраняет воспаление. дефекты индуцированной проницаемости в обоих.

Эпителий представляет собой тонкий слой, который выстилает пищеварительный канал. Эпителий желудочно-кишечного тракта состоит из клеток, которые имеют промежутки между ними, что делает их избирательно проницаемыми и обеспечивает барьер, который препятствует проникновению патогенных микроорганизмов, токсинов и антигенов в кишечник, в то же время позволяя поглощать питательные вещества. При язвенном колите эта проницаемость эпителия становится протекающей, что позволяет бактериальным продуктам проникать в кишечник, а питательные вещества и вода вытекать. Это, в свою очередь, вызывает иммунные реакции, что приводит к потере жидкости и поносу.

«Мы обнаружили, что тофацитиниб устраняет утечку в кишечном барьере», — сказал Макколе. «В частности, он устраняет дефекты кишечной эпителиальной проницаемости, вызванные» интерфероном-гамма «, воспалительным цитокином, участвующим в аутоиммунных заболеваниях, таких как язвенный колит и ревматоидный артрит».

«Направляясь на определенные молекулы, лекарство ингибирует путь, который активируется воспалением», — говорит Аника Сэйок-Бесерра, аспирант в Программе аспирантов биомедицинских наук, член лаборатории Маккола и первый автор исследования. бумага. «Наше исследование показывает, что тофацитиниб не просто действует на иммунные клетки, как первоначально предполагалось, но может оказывать непосредственное влияние на эпителиальные клетки, которые являются ключевым фактором в поддержании барьерной функции кишечника».

В центре внимания лаборатории Маккола находится PTPN2, белок-кодирующий ген, связанный с аутоиммунными заболеваниями, такими как болезнь Крона, язвенный колит и ревматоидный артрит. Люди с мутациями в этом гене, которые вызывают его потерю функции, имеют повышенный риск развития этих заболеваний. Исследовательская группа McCole была первой, кто определил, что PTPN2 обычно помогает защитить барьерную функцию эпителиальных клеток, которые выстилают кишку.

«По прогнозам, у пациента с мутацией потери функции PTPN2 кишечник протекает хуже», — сказал Макколе. «Вместо того, чтобы пытаться восстановить PTPN2, моей лаборатории удалось подавить некоторые последствия мутации потери функции в этом гене».

Sayoc-Becerra объяснил, что PTPN2 инактивирует тот же сигнальный путь, что и тофацитиниб.

«Мы думали, что тофацитиниб может быть очень эффективным способом исправления дефектов, возникающих из-за мутаций с потерей функции PTPN2, без необходимости введения новых генов в клетку, животное или пациента», — сказала она.

Маккол и Сайок-Бесерра присоединились к исследованию Мурти Кришнана из Калифорнийского университета, Джоссу Хименеса, Ребекки Эрнандес, Кайла Гибсона и Рейны Пресиадо; а также Шуджун Фан и Грант Батт из Университета Отаго в Новой Зеландии. Sayoc-Becerra планирует получить докторскую степень в декабре 2019 года. Это ее первая статья в качестве первого автора.

Затем исследователи планируют выявить конкретных пациентов, которые могут извлечь наибольшую пользу из препарата. Это позволит более целенаправленно лечить пациентов, которые, вероятно, будут хорошо реагировать на тофацитиниб в рамках подхода «персонализированной медицины» для лечения этого заболевания.

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *