Чтобы решить воспаление, местоположение имеет значение

Чтобы устранить воспаление, местоположение имеет значение
                Исследователи из Penn и Технического университета Дрездена обнаружили, что белок Del-1 выполняет различные функции в зависимости от клетки, которая его секретирует. Когда секретируется макрофагами иммунной системы, он действует как мост между этими клетками и нейтрофилами, чтобы помочь снять воспаление. Предоставлено: Университет Пенсильвании.

Заболевания, связанные с воспалением, охватывают весь спектр: от рассеянного склероза и волчанки до артрита, диабета и рака. В то время как воспаление может служить нормальным ответом, помогающим организму справиться с травмой или инфекцией, при его возникновении возникают проблемы, которые могут повредить окружающие ткани.
                                                                                       

Чтобы предотвратить или ослабить это повреждение, организм полагается на стратегию активного устранения воспаления. «Это не просто тушение пожара», — говорит Джордж Хаджишенгалис из Университета Пенсильвании. «Вы также должны вернуть вещи такими, какими они были до воспалительного разрушения».

Новое исследование под руководством Гаджишенгаллиса, профессора столетия Томаса В. Эванса в Школе стоматологической медицины им. Пенна и Триантафилоса Чавакиса из Технического университета Дрездена выявило ключевого игрока в этом процессе разрешения, белка Del-1, который пара много изучала раньше. В то время как предыдущие исследования подчеркивали роль Del-1 в обуздании инициации воспаления, новая работа обнаруживает, что он может выполнять совершенно другую функцию, активно работая над устранением воспаления. Какую команду выполняет белок, зависит от типа клетки, которая его экспрессирует.

«Наши результаты побудили нас предложить» принцип локации «в пространственной регуляции иммунного ответа», — говорит Чавакис. «Другими словами, гомеостатические молекулы — те, которые отвечают за поддержание равновесия в организме — могут выполнять различные регуляторные функции в зависимости от их местоположения».

Работа появляется в журнале Nature Immunology.

Hajishengallis, Chavakis, их лаборатории и сотрудники были заинтересованы в протеине Del-1 в течение многих лет. Посредством ряда экспериментов и публикаций они доказали свою важность в возникновении воспаления. Сосредоточившись на периодонтите, тяжелом заболевании десен, в качестве модельной системы, они обнаружили, что Del-1 ограничивает активность нейтрофилов, предотвращая повреждение воспаления и потерю костной массы в деснах.

В новой работе они хотели посмотреть, может ли Del-1 действовать не только для того, чтобы не допустить возникновения воспаления, но и для его активного устранения после его возникновения.

В сотрудничестве с соавтором Джонатаном М. Коростоффом, профессором пародонтологии в Penn Dental Medicine, они обнаружили, что у людей с пародонтитом уровни Del-1 повышаются при лечении заболевания. Чтобы проконтролировать обнаружение и получить механизм, они обратились к мышиной модели заболевания десен, отметив, что уровни экспрессии Del-1 повысились, когда болезнь животных начала разрешаться, что является отражением для данных человека.

«То, что Del-1 повышается, не обязательно что-то значит, — говорит Хаджишенгаллис, — но когда мы провели тот же эксперимент с мышами, у которых отсутствует Del-1, воспаление не удалось».

Это предположило ученых, что Del-1 был необходимым компонентом процесса разрешения. Для дальнейшего изучения этой возможности они обратились к другому заболеванию, перитониту, который включает воспаление слизистой оболочки брюшной полости.

Здесь они увидели тот же эффект и смогли продемонстрировать дальнейшие действия: Del-1 мог действовать как молекулярный мост, ускоряющий очистку от умирающих нейтрофилов, соединяя их с макрофагами, отличным типом иммунных клеток. которые поглощают и «едят» клеточный мусор и тем самым поддерживают более здоровую окружающую среду. Этот процесс очистки умирающих нейтрофилов называется эффероцитозом.

Важно отметить, что Del-1, по-видимому, перепрограммирует эффероцитарные макрофаги в тип, который способствует разрешению и восстановлению тканей. Мыши, у которых отсутствовал домен Del-1, который взаимодействует с макрофагами, не могли стимулировать эффероцитоз.

В дополнение к продвижению этого клиренса нейтрофилов, исследователи обнаружили, что Del-1 также индуцирует группу молекулярных медиаторов, называемых резолвинами, которые способствуют разрешению воспаления. Исследователи выдвигают гипотезу, что Del-1 может регулировать петлю положительной обратной связи, в которой он запускает резолвины, а затем действует ниже по потоку, чтобы привести в порядок все после того, как воспаление исчезнет.

Возможно, самым новым открытием статьи было то, что исследователи назвали «принципом местоположения». В своих более ранних исследованиях они обнаружили, что Del-1 секретировал из эндотелиальных клеток, что тканевые линии были ответственны за регулирование инициации воспаления путем ингибирования движения нейтрофилов. Но другая работа показала, что макрофаги тоже могут секретировать Del-1. Используя мышей, которые сверхэкспрессировали либо Del-1, полученный из эндотелия, либо Del-1, полученный из макрофагов, они обнаружили, что тип клеток имеет значение, когда дело доходит до активности белка. Например, чрезмерная экспрессия Del-1 только в эндотелиальных клетках не влияла на способность животных очищать умирающие нейтрофилы в модели перитонита. Наоборот, мыши со сверхэкспрессией Del-1 в своих макрофагах не имели преимуществ в использовании рекрутирования нейтрофилов, но были лучше способны очищать нейтрофилы от места воспаления.

«Этот» принцип местоположения «является новым», — говорит Гаджишенгаллис. «Ткани — это не мешок с молекулами; география очень важна.

«Как протеин про-разрешения, Del-1, вероятно, действует ниже терапевтических средств, которые способствуют здоровью пародонта», — добавляет он. «Например, ингибитор комплемента AMY-101, который может вызывать повышение уровня Del-1, может зависеть от Del-1 для ускорения разрешения воспаления».

«Этот фундаментальный механизм снятия воспаления с помощью Del-1, — говорит Чавакис, — также может быть связан с множественными воспалительными патологиями, включая метаболически-воспалительные или злокачественные заболевания»./p>

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *