Ориентация «нарушенного» метаболизма в иммунных клетках уменьшает воспалительные заболевания

ревматоидный артрит
                Рука, пораженная ревматоидным артритом. Предоставлено: Джеймс Хейлман, MD/Wikipedia

Команда, возглавляемая исследователями из Имперского колледжа Лондона, Лондонского университета королевы Марии и Ergon Pharmaceuticals, считает, что такой подход может дать новую надежду в лечении воспалительных состояний, таких как артрит, аутоиммунные заболевания и сепсис.
                                                                                       

В исследовании, опубликованном на этой неделе в журнале Nature Communications, они объясняют, как блокирование одного фермента позволило им перепрограммировать макрофаги — иммунные клетки, которые активируются в воспалительных условиях, — чтобы успокоить свою активность и уменьшить воспаление у крыс и мышей с человеческим заболеванием.

В основе исследования лежит цикл Кребса, сложная петля реакций, которую клетки используют, чтобы питаться сахаром и генерировать молекулы АТФ, универсальной энергетической валюты для клеток.

В последние годы исследования показали, что обычный путь в иммунных клетках, таких как макрофаги, прерывается, что приводит к нарушению цикла Кребса.

«В иммунных клетках, которые должны бороться с захватчиками, метаболизм отклоняется от своего обычного цикла для создания соединений, которые борются с микробами», — объяснил доктор Жак Бехмоарас из Департамента медицины в Империале, который руководил исследованием.

Доктор Бехмоарс добавил: «Мы обнаружили, что в этом отклонении обычного цикла участвует фермент, который заставляет иммунные клетки продуцировать эти соединения, убивающие бактерии. Если вы блокируете этот фермент, вы блокируете эту специфическую ветвь их метаболизм, и сделать клетки наносят меньший ущерб при воспалении. «

Используя макрофаги человека, исследователи обнаружили, что фермент BCAT1 играет ключевую роль в перепрограммировании макрофагов. Когда клетки были активированы — подвергая их воздействию молекул, обнаруженных на поверхности бактерий — BCAT1 вмешивался в их обычные метаболические пути и регулировал другой фермент, ответственный за производство химических веществ, убивающих бактерии.

Они использовали экспериментальное соединение под названием ERG240, разработанное Ergon Pharmaceuticals, небольшой биотехнологической компанией, базирующейся в США. ERG240 напоминает аминокислоту лейцин, один из строительных блоков белков, который связан BCAT1. Затопляя клетки с помощью ERG240, они смогли заклинить BCAT1 и заблокировать его действие, тем самым останавливая метаболизм и «исправляя» нарушенный цикл Кребса. Более того, было показано, что соединение работает на животных моделях воспаления, без токсических побочных эффектов.

Команда обнаружила, что когда ERG240 давали мышам с симптомами ревматоидного артрита, он уменьшал воспаление в их суставах более чем наполовину, защищая целостность их суставов. Аналогичным образом, на крысиной модели тяжелого воспаления почек они обнаружили, что ERG240 улучшает функцию почек, уменьшая количество макрофагов, наводняющих пораженную ткань, чтобы вызвать воспаление.

Доктор Бехмоарас утверждает, что, хотя исследование еще находится на ранней стадии, существует потенциал для лечения воспалительных состояний у пациентов путем определения метаболической активности в иммунных клетках. Команда считает, что BCAT1 работает вместе с другими ключевыми энзимами цикла Кребса, которые сами могут стать мишенью для терапии.

Однако одной из ключевых задач при разработке терапии было бы нахождение балансирующей точки: достаточно успокоить иммунные клетки, чтобы уменьшить воспаление, но дать им возможность реагировать на микробных захватчиков.

«Я думаю, что эта способность регулировать обмен веществ в клетках может влиять на многие заболевания человека», — сказал доктор Бехмоарас. «Манипулирование клеточной активностью при воспалительных заболеваниях, где макрофаги играют определенную роль, может иметь важные терапевтические преимущества.

«Наш следующий шаг — понять, как задействованы другие ферменты в цикле, чтобы увидеть, есть ли возможность блокировать их и иметь схожие эффекты. Понимание сложных метаболических цепей этих иммунных клеток является огромной задачей. нужно заняться этим, прежде чем мы сможем манипулировать клеточной активностью и влиять на болезнь.

«Это растущая область исследований, впереди которой ожидаются захватывающие открытия»./p>

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *