Новая терапевтическая стратегия по профилактике желудочно-кишечных заболеваний

Воспалительное заболевание кишечника
                Микрофотография, показывающая воспаление толстой кишки в случае воспалительного заболевания кишечника. Биопсия толстой кишки. Кредит: Википедия/CC BY-SA 3.0

Пищевая аллергия, целиакия, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), диарея и другие желудочно-кишечные заболевания имеют что-то общее: все они связаны с потерей эпителиального барьера. Эпителиальный барьер кишечника — это критическая оболочка клеток в кишечнике, которая должна пропускать питательные вещества в организм, не пропуская пищевые микробы, — может быть нарушена во время воспаления кишечника и вызвать заболевание. Хотя многие из молекулярных механизмов, которые запускают желудочно-кишечные заболевания, остаются загадкой, предыдущие исследования показали, что один фермент, известный как киназа легкой цепи миозина (MLCK), играет критическую роль. Тем не менее, MLCK также важен для критических функций кишечного эпителия и других типов клеток. Это делает невозможным прямое ингибирование MLCK, так как это привело бы ко многим токсическим и системным побочным эффектам.
                                                                                       

Команда, возглавляемая следователями из Бригама и Женской больницы, в настоящее время разработала альтернативный подход. В исследовании, опубликованном в Nature Medicine, исследователи сообщают о новых доказательствах, свидетельствующих о том, что специфическое нацеливание на одну версию фермента — MLCK1 — может быть эффективным как для профилактики, так и для лечения желудочно-кишечных заболеваний путем сохранения и восстановления барьерной функции, соответственно. .

«Это представляет собой совершенно новый, нетоксичный подход к восстановлению кишечного барьера и лечению воспалительных заболеваний кишечника», — сказал соответствующий автор Джерролд Тернер, доктор медицинских наук, из отделения патологии в Бригаме.

Другие формы МЛКК можно обнаружить по всему слизистой оболочке кишечника, в различных эпителиях и в гладких мышцах. Но изоформа MLCK1 особенно экспрессируется в ворсинчатых энтероцитах — клетках кишечника, которые расположены в виде пальцев, выступающих в просвет тонкой кишки, — и в соответствующих поверхностных клетках толстой кишки. Чтобы заложить основу для нацеливания только на MLCK1, Тернер и его команда решили кристаллическую структуру региона, которая отличает MLCK1 от других вариантов. Затем они использовали компьютерное моделирование для скрининга примерно 140 000 молекул в поисках одной, которая могла бы закрепиться в этом регионе, как ключ в замке.

Команда нашла молекулу, которую они назвали дивертин, которая аккуратно помещается в этот карман. Дивертин (так называемый, потому что он отвлекает MLCK1 от внутриклеточных участков, на которых он регулирует барьер) предотвращал вызванную воспалением потерю барьера без ущерба для ключевых ферментативных функций MLCK в эпителии и гладких мышцах. На мышиной модели воспалительного заболевания кишечника и диареи Дивертин корректировал барьерную дисфункцию и уменьшал тяжесть заболевания. При профилактическом применении Дивертин предотвращал развитие и прогрессирование заболевания. Это говорит о том, что дивертин может быть новым неиммуносупрессивным средством для поддержания ремиссии и предотвращения вспышек заболевания у пациентов с ВЗК.

Тернер и его коллеги отмечают, что нацеливание на MLCK1 для предотвращения потери барьера и восстановления функции также может быть полезным при других заболеваниях, где нарушен эпителиальный барьер, включая целиакию, атопический дерматит, легочную инфекцию и острый респираторный дистресс-синдром, рассеянный склероз и болезнь трансплантат против хозяина (РТПХ). В исследовании, опубликованном недавно в Journal of Clinical Investigation, та же исследовательская группа представила доказательства того, что MLCK ведет к продолжению GVHD, осложнения, которое может возникнуть после пересадки, когда донорские иммунные клетки начинают атаковать органы получатель трансплантата. Несмотря на то, что дивертин не был протестирован при РТПХ, данные свидетельствуют о том, что он может быть эффективной терапией.

«Наше исследование показывает, что MLCK1 является жизнеспособной мишенью для сохранения функции эпителиального барьера при кишечных заболеваниях и за ее пределами», — сказал Тернер. «Этот терапевтический подход может помочь разорвать цикл воспаления, который вызывает так много хронических заболеваний».

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *