Недавно обнаруженная связь между биологическими процессами раскрывает новый способ контроля воспаления

Соединение воспаления
                Групповая фотография исследовательской группы Malhotra в CRG. Кредит: CRG 2018. Все права защищены.

Ученые из Центра геномной регуляции (CRG), входящего в Барселонский институт науки и технологии (BIST) в Барселоне, Испания, раскрыли биологические детали того, как клетки продуцируют важную молекулу, участвующую в воспалении, указывая на новый путь развития противовоспалительных препаратов. Результаты опубликованы в этом месяце в журнале Developmental Cell.
                                                                                       

Исследование группы, проведенное Вивеком Малхотрой, руководителем группы внутриклеточных отделений в CRG, фокусируется на IL-1β, белке, выделяемом иммунными клетками в ответ на сигналы опасности, такие как бактериальная инфекция или повреждение тканей, вызывающие воспаление бороться с инфекцией и помочь в лечении.

Чрезмерная выработка IL-1β приводит к нежелательному воспалению, которое вовлечено в широкий спектр заболеваний, включая аутоиммунные, нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания. Поэтому важно, чтобы ИЛ-1β продуцировался в нужное время и в нужном месте, жизненно важно для здоровья.

Несмотря на свою важную роль в воспалении, все еще остается много загадок относительно того, сколько IL-1β вырабатывается и как он выделяется из иммунных клеток. Например, IL-1β не имеет обычного молекулярного «значка идентичности», обнаруженного во многих других белках, которые экспортируются из клеток, что направляет их через обычный путь обработки.

В недавних сообщениях высказывалось предположение, что продукция IL-1β может зависеть от того, что известно как отклик развернутого белка (UPR), отказоустойчивого, который предотвращает образование аномальных белков внутри клеток, когда они находятся в стрессовых условиях, таких как низкий уровень питательных веществ. Но все больше свидетельств указывает на роль УПО в производстве белков и в нормальных условиях.

В поисках связи между производством UPR и IL-1β Malhotra и Marioara Chiritoiu, первый автор исследования, взяли подсказку о простых слизистых плесени и дрожжах, которые используют сходные пути для выделения белков при стрессе. Один из ключевых игроков в этом процессе известен как GrpA, который очень похож на белок GRASP55 у людей и мышей.

Соединение воспаления
                Активация опасными молекулами вызывает выработку про интерлейкина 1 (IL) -1ß. ProIL-1β расщепляется каспазой 1 с образованием зрелого (m) IL-1ß, который секретируется макрофагами для контроля воспаления. Наши новые результаты показывают, что ветвь PERK с ответом на развернутый белок (UPR) контролирует продукцию, опосредованную каспазой 1, до mIL-1ß. Ингибирование рукава URE IRE1 вызывает внутриклеточные агрегаты mIL-1ß, который не секретируется. Связанный с Гольджи белок GRASP55, по-видимому, контролирует активность IRE1. Таким образом, PERK и IRE1 действуют последовательно, чтобы произвести правильное количество и сформировать mIL-1ß для его секреции. Эти недавно идентифицированные белки могут быть направлены на контроль секретируемого mIL-β-зависимого воспалительного ответа. Предоставлено: Лаборатория Малхотры.

Используя методы генной инженерии, команда CRG создала мышей без гена GRASP55 и внимательно изучила их иммунные клетки. Сразу же они заметили, что IL-1β накапливался в скоплениях (агрегатах) внутри клеток вместо того, чтобы высвобождаться, что означало, что он больше не мог вызывать воспаление. Эти агрегаты являются плохой новостью, поскольку они означают, что ни IL-1β, ни иммунные клетки, в которых он продуцируется, не могут должным образом реагировать на триггеры воспаления.

Исследователи также обнаружили, что другой белок, играющий важную роль в активации UPR во время стресса, известный как IRE1α, больше не работает должным образом в этих клетках.

Обнаружив эту важную связь между UPR, GRASP55 и IL-1β, можно предположить, что вмешательство в эти пути может быть потенциальным способом контроля производства и высвобождения этой воспалительной молекулы.

Препараты, которые блокируют УПО, в настоящее время разрабатываются в качестве средств лечения нейродегенеративных заболеваний с участием аномальных белков, включая болезни Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона, поэтому будет интересно посмотреть, можно ли применять этот подход для поиска новых противовоспалительных методов лечения.

«Эти данные очень важны для понимания того, как белки, такие как IL-1β, которые не секретируются стандартным путем, высвобождаются из клеток», — говорит Малхотра.

«Будет очень интересно узнать, препятствуют ли GRASP55 и UPR другим секретируемым молекулам агрегировать внутри клеток и играют ли они более общую роль в контроле количества белков, предназначенных для экспорта», — заключает Чиритою.

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *