Междисциплинарный подход раскрывает новые ключи к воспалению кишечника

gut
                Кредит: CC0 Public Domain

Новые подробности о том, что происходит, когда в клетках, жизненно важных для здорового кишечника, нарушается ключевой клеточный процесс, были обнаружены с помощью широкого анализа.
                                                                                       

Клетки Панета находятся на дне крипты в слизистой оболочке кишки. Они помогают защищать от патогенных микробов, а также защищают целостность слизистой оболочки кишечника. Выполнение этих функций зависит от их способности секретировать антимикробные факторы и другие молекулы, которые обеспечивают сбалансированный микробиом кишечника и функционируют стволовые клетки, которые восстанавливают слизистую оболочку кишечника. Учитывая их жизненно важную роль, неудивительно, что аномалии в клетках Панета связаны с кишечными заболеваниями, такими как болезнь Крона.

Подобные симптомы наблюдаются, когда клеточный процесс, называемый аутофагией, дисфункциональный. Клетки используют аутофагию для удаления дефектных и потенциально вредных белков внутри себя, окружая нарушающий объект в мембранном «пакете», который затем помечается для уничтожения. Клетки Панета также используют этот механизм для упаковки антимикробных молекул для экспорта из клетки в ответ на атаку патогенных микробов.

Это новое исследование имело целью восполнить пробел в нашем понимании влияния аутофагии на клетки Панета. Оно было проведено доктором Тамасом Корчмаросом, научным сотрудником Института Квадрама и Института Эрлхэма, которые стратегически финансируются Научно-исследовательский совет по биотехнологии и биологическим наукам.

Тамас собрал междисциплинарную команду со всего исследовательского парка в Норвиче, чтобы изучить молекулярные изменения, наблюдаемые при блокировании аутофагии в клетках Панета, а также то, какие более широкие эффекты могут оказать эти изменения. Это включало интеграцию ряда различных наборов данных и использование сетевого анализа и вычислительной биологии для интерпретации того, как эти изменения влияют на различные функции внутри клеток.

Используя клетки мышей, исследователи выращивали органоидные культуры в лаборатории. Это трехмерные коллекции клеток, которые растут и организуются в склепы, как это происходит в слизистой оболочке кишечника. В некоторых из них был отключен центральный ген, необходимый для аутофагии. Для сравнения, с органоидами с полностью функционирующим геном команда могла бы впервые разработать молекулярные механизмы и клеточные процессы, на которые влияют нарушения аутофагии в клетках Панета.

Во-первых, команда измерила уровни всех различных белков, продуцируемых клетками, и определила те белки, которые изменились в изобилии в зависимости от того, был ли ген аутофагии функционален.

Это идентифицировало более 280 белков, что отражает центральную важность аутофагии, но приводит к вопросу о том, какие функции имеют эти белки. Чтобы ответить на этот вопрос и выяснить, какие клеточные функции нарушены, когда аутофагия не функционирует, исследователи обратились к сетевой науке и вычислительной системной биологии.

Научная литература содержит много данных о способах взаимодействия отдельных белков, их сигнальных путях и их индивидуальных функциях. Внутри ячейки все эти процессы происходят одновременно, как часть сложных сетей сигналов и инструкций, которые поддерживают ячейку и позволяют ей выполнять свою работу. Исследователи объединили ряд различных сетей и использовали экспериментальные данные, чтобы связать белки с измененным содержанием в их функциях в этих сетях. Это идентифицировало по крайней мере 18 клеточных функций, которые затронуты аутофагией. Некоторые из них уже были известны, подтверждая подход, но другие ранее были неизвестны. Апоптоз, который позволяет поврежденным клеткам убивать себя, по-видимому, подавлен в клетках Панета с нарушениями аутофагии. Поскольку подавленный апоптоз может поддерживать жизнь поврежденных клеток, это может объяснить ключевые механизмы, лежащие в основе развития хронических воспалительных заболеваний, таких как болезнь Крона, поэтому это может быть интересной областью для дальнейшего изучения. Система клеток Панета, используемая для высвобождения антимикробных соединений, экзоцитоза, также подавлена, что может повлиять на механизм защиты от микробной инвазии.

«Чтобы понять причины сложных состояний, таких как воспаление кишечника, нам необходимо использовать возможности сетевого анализа таким образом, чтобы объединить всю доступную информацию», — сказал д-р Корчмарос. «Использование кишечных органоидов и многоэлементный анализ захватывающий и новый способ понять живые системы. Мы надеемся, что это исследование поможет пролить новый свет на то, что вызывает такие состояния, как болезнь Крона, поэтому мы можем найти новые способы предотвращения или лечения этих состояний. «

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *