Исследователи обнаружили критический клеточный выключатель для воспалительного иммунного ответа, который вызывает приступы астмы

asthma
                Обструкция просвета бронхиолы слизистым экссудатом, метаплазия бокаловидной клетки и утолщение эпителиальной базальной мембраны у человека с астмой. Предоставлено: Yale Rosen/Wikipedia/CC BY-SA 2.0.

Работая с человеческими иммунными клетками в лаборатории, исследователи из Johns Hopkins сообщают, что они определили критический клеточный выключатель для воспалительного иммунного ответа, который способствует приступам астмы, сжимающей легкие. Переключатель, говорят они, состоит из регуляторных белков, которые контролируют иммунный сигнальный путь в клетках.
                                                                                       

«Больные астмой постоянно проходят этот путь, потому что эти белки застряли во включенном положении, без должного контроля со стороны других белков, которые закрывают эту реакцию», — говорит Никола Хеллер, доктор философии, доцент кафедры анестезиологии. и медицина интенсивной терапии в Медицинской школе Университета Джона Хопкинса.

Астма была связана с переизбытком одного типа иммунных клеток, называемых макрофагами М2, в легких. У неастматического человека макрофаги М2 активируются для очистки вдыхаемых аллергенов и инородных частиц, а затем дезактивируются при разрушении раздражителя.

Однако у людей, страдающих астмой, клетки М2 и химические сигналы, которые они излучают, задерживаются и вызывают другие клетки, которые вызывают воспаление, которое может вызвать приступ астмы с классическими симптомами затрудненного дыхания, хрипов и одышки. Со временем легкие изменяются из-за выделения из клеток М2, что приводит к ремоделированию ткани легкого, способствуя необратимой обструкции и плохой функции легких. «Если вы предотвратите превращение этих клеток в тип M2, вы потенциально можете остановить продолжающееся воспаление и долговременные структурные изменения», — говорит Хеллер.

Новое исследование, о котором сообщалось 25 ноября в Журнале биологической химии, исследовало роль двух белков, GRB10 и p70S6K, в контроле сигнального пути, который активирует клетки M2.

В своей предыдущей работе, также опубликованной в Journal of Biological Chemistry 23 сентября, группа Хеллера обнаружила, что воспалительный путь с участием двух белков начинается с интерлейкина 4 (IL-4), иммунного Системный химикат, который проходит через белок под названием IRS-2, прежде чем активировать клетки M2. Они обнаружили, что другие белки, которые останавливают действие IRS-2, не присутствовали в клетках М2 человека от людей с аллергией по сравнению со здоровыми людьми. Это сделало IRS-2 более активным и увеличило образование клеток M2 у людей с аллергией.

В новом исследовании лаборатория Хеллера углубилась в путь IRS-2. Анализируя химические изменения белка IRS-2 в иммортализованных культурах лейкоцитов человека, он определил, что IRS-2 проявляется в двух разных формах — «вкл», что позволяет сигналу проходить через, и «выкл», что останавливает сигнал от активации клеток в макрофаги М2. Они начали с наблюдения того, какие белки стали активными в присутствии IL-4 в лейкоцитах человека, и добавили сигналы «остановки» к IRS-2. Активность двух регуляторных белков, GRB10 и p70S6K, увеличилась после воздействия IL-4 по сравнению с теми же клетками, которые не подвергались воздействию IL-4.

В дальнейших экспериментах с пробирками исследователи обрабатывали иммортализованные лейкоциты как химическими, так и генетическими блокаторами, называемыми малой интерферирующей РНК (siRNA), предназначенной для того, чтобы сделать p70S6K или GRB10 нефункциональными. Исследователи увидели, что снижение активности GRB10 и p70S6K привело к большей «включенной» форме IRS-2, что означает, что эти белки ответственны за выключение IRS-2 и, следовательно, вниз по течению производства M2.

«Для нас это подтвердило, что без надлежащего функционирования GRB10 и p70S6K ячейки не могли отключить передачу сигналов IRS-2 и производство M2», — говорит Хеллер.

Исследовательская группа, говорит Хеллер, уже начала эксперименты для дальнейшего изучения последствий этих результатов, которые включают изучение различий в этом пути между клетками, взятыми у аллергиков и здоровых людей, и тестирование эффективности вдыхаемого препарата, который имитирует функция GRB1 и p70S6K блокирует развитие макрофагов М2 в легких мышей. «Одним из преимуществ работы с легкими макрофагами является то, что они являются одними из первых клеток, которые видят все, что попадает в ингалятор», — говорит Хеллер. «Поэтому мы надеемся модулировать их деятельность таким образом».

Эти данные также имеют значение для лечения рака и других расстройств, таких как ожирение, при котором клетки макрофагов М2 играют регулирующую роль в росте опухоли и отложении жира./p>

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *