Индивидуальное вмешательство при остром и хроническом воспалении

Сигнальные молекулы, называемые хемокинами, часто работают в тандеме для привлечения определенных наборов иммунных клеток к участкам повреждения тканей. Систематический анализ их взаимодействий исследователями из Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) в Мюнхене определяет потенциальные цели для новых методов лечения.
                                                                                       

Хемокины — это небольшие сигнальные белки, которые секретируются клетками-продуцентами и функционируют в качестве аттрактантов для определенных типов клеток, вызывая их в те участки тела, где они необходимы. Большинство этих белков воздействуют на клетки иммунной системы и рекрутируют их в места повреждения или инфекции. Клетки достигают своих целей, следя за повышением концентрации хемокина обратно к его клеточному источнику в тканях, процесс, известный как хемотаксис. Следовательно, хемокины участвуют в инициации и регуляции воспалительных реакций, которые запускаются острым повреждением ткани или метаболическим дисбалансом. Например, хемокины принимают непосредственное участие в патогенезе атеросклероза, то есть локализованной инфильтрации с липидными макрофагами и отложения богатого жирами мусора, который может препятствовать потоку крови через главные артерии. Эти «бляшки» сами по себе являются продуктом хронических воспалительных реакций. В статье, которая только что появилась в журнале Science Translational Medicine, исследователи во главе с профессором LMU Кристианом Вебером и доктором Филиппом фон Хундельсхаузеном теперь сообщают о результатах первого в истории систематического обзора прямого взаимодействия между отдельными хемокинами. и охарактеризовал их биологические эффекты.

Различные хемокины способны связываться друг с другом с образованием так называемых гетеродимеров, то есть функциональных единиц, состоящих из двух отдельных субъединиц, и такие взаимодействия могут либо усиливать, либо ослаблять их функцию. Это делает гетеродимеры интересными в качестве мишеней для новых методов лечения острого и хронического воспаления. «Однако до настоящего времени только один гетеродимер был достаточно хорошо охарактеризован, чтобы позволить на него воздействовать синтетическими пептидами в контексте терапевтического вмешательства. В этом случае гетеродимер усугубляет рекрутирование моноцитов, которые стимулируют атеросклероз, в места воспаления». в стенке кровеносного сосуда, «объясняет Вебер.

Вебер и его сотрудники впервые систематически провели скрининг всех парных комбинаций из 50 или около того известных хемокинов на их способность образовывать гетеродимеры и выявили те взаимодействия, которые являются функционально значимыми и потенциально ориентированными на терапевтические цели. Используя набор аналитических методов для исследования структурно-функциональных связей и набора трансгенных мышей в качестве экспериментальных моделей, исследователи обнаружили, что хемокины, которые секретируются в ходе воспалительных реакций, особенно склонны к гетеродимеризации друг с другом. Кроме того, команда смогла показать, что эти взаимодействия связывания могут быть классифицированы на два структурных типа, которые называются димерами CC и CXC. «Наши результаты также показывают, что эти два подтипа отличаются функционально: гетеродимеры класса СС обладают более сильным хемоаттрактивным эффектом, а на моделях мышей они вызывают острое воспаление легких и атеросклероз. Димеры типа СХС, с другой стороны, подавляют хемотаксис. Таким образом, образование хемокиновых гетеродимеров позволяет организму точно настраивать общий уровень активности хемокинов «, — говорит фон Хундельсхаузен.

«В ходе нашего исследования мы смогли продемонстрировать, что специально разработанные синтетические пептиды селективно ингибируют способность гетеродимеров СС стимулировать развитие атеросклероза и острого воспаления легких или имитируют способность гетеродимеров СХС ингибировать агрегация тромбоцитов, таким образом, ограничивая риск тромбоза «, говорит Вебер. Следовательно, пептиды, сконструированные надлежащим образом, могут служить основой для создания новых противовоспалительных и анти-тромбоцитарных соединений без побочных эффектов.

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *