Единственный фермент помогает стимулировать воспаление у мышей, обеспечивает цель для новых лекарств от сепсиса

Один фермент помогает стимулировать воспаление у мышей, обеспечивает цель для новых лекарств от сепсиса
                Клетки HeLa, экспрессирующие PHLPP (слева), сегмент с сигналом ядерной локализации (в середине) и тот же сегмент мутированный (справа). Предоставлено: Медицинская школа Калифорнийского университета в Сан-Диего.

Сепсис возникает, когда организм пытается перехватить инфекцию. Иммунные клетки врываются, чрезмерно реагируют и наносят ущерб тканям и органам, что часто приводит к отказу органов и смерти.
                                                                                       

Исследователи из Калифорнийского медицинского университета в Сан-Диего недавно обнаружили, что удаление фермента PHLPP1 улучшает результаты в мышиной модели сепсиса. PHLPP1 контролирует многие клеточные поведения, удаляя фосфаты (небольшие химические метки) из других белков. И, как теперь выясняется, PHLPP1 также влияет на воспаление.

Исследование, опубликованное 13 августа 2019 года в eLife, представляет возможность того, что ингибирование PHLPP1 может послужить основой для новых методов лечения сепсиса у людей.

«Большинство исследований по воспалению обычно сосредоточено на киназах, ферментах, которые добавляют фосфатные метки к другим белкам», — говорит старший автор, доктор философии, профессор кафедры фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего Александра Ньютон. «Очень интересно иметь совершенно новую цель для сепсиса — энзимы, которые их удаляют».

Команда Ньютона обнаружила PHLPP1 несколько лет назад и с тех пор подробно описала его роль в подавлении опухолей. Следуя этим выводам, Ньютон обратился к коллеге Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего Крису Глассу, доктору наук, эксперту по воспалению.

Вместе их команды обнаружили много генов иммунных клеток, которые находятся под влиянием PHLPP1. Но особое влияние PHLPP1 на воспаление может быть связано с тем, что он удаляет фосфаты из транскрипционного фактора, называемого STAT1, который известен тем, что контролирует воспалительные гены.

Команда Ньютона взяла мышей, модифицированных по отсутствию гена PHLPP1, другому коллеге из Медицинской школы Сан-Диего, Виктору Низету, доктору медицины, эксперту по бактериальным инфекциям. В отдельных экспериментах команда Низета вводила живые бактерии E.coli и липополисахарид (LPS), компонент клеточной стенки бактерии, который приводит в действие иммунную систему, диким как PHLPP1-дефицитным, так и нормальным мышам.

Разница удивила Ньютона: мыши без PHLPP1 жили намного лучше. Хотя все нормальные мыши умерли от сепсиса, вызванного инфекцией, через пять дней, половина мышей с дефицитом PHLPP1 выжила.

Команда Ньютона уже работала с дополнительными сотрудниками для скрининга тысяч химических соединений с целью выявления тех немногих, которые ингибируют PHLPP1. Теперь, когда они знают, что ингибиторы PHLPP1 могут стать основой для новых антисептических препаратов, исследователи надеются проверить эти соединения на иммунных клетках в лаборатории и на мышиной модели сепсиса.

В настоящее время проблема сепсиса решается путем профилактики и лечения исходной инфекции, часто с помощью антибиотиков, при поддержании здоровья органов кислородом и внутривенными жидкостями. Тем не менее, по данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, по меньшей мере у 1,7 миллиона взрослых в США ежегодно развивается сепсис, и в результате этого умирает около 270 тысяч человек. Каждый третий пациент, умирающий в больнице, страдает сепсисом.

«Сепсис является основной причиной смерти в отделениях интенсивной терапии во всем мире, но, к сожалению, нет единого одобренного лекарственного лечения от сепсиса», — сказал Низет. «Подобные нашим открытиям фундаментальные сигнальные пути, которые управляют поведением иммунных клеток во время сепсиса, предлагают подсказки для контроля опасного воспаления сепсиса, сохраняя при этом критические бактериальные свойства белых кровяных телец».

Поделится с друзьями

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *